近日，衛(wèi)材原研的雙食欲素受體拮抗劑萊博雷生（Lemborexant）獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著中國失眠治療領(lǐng)域正式進(jìn)入“雙食欲素拮抗劑時代”。
全球銷售額超26億元
與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物不同，萊博雷生通過競爭性結(jié)合食欲素1型受體（OX1R）和2型受體（OX2R），精準(zhǔn)抑制食欲素介導(dǎo)的覺醒驅(qū)動，從而誘導(dǎo)自然睡眠。并且，與傳統(tǒng)GABA-A促眠藥對快速眼動睡眠（REM）的抑制作用不同，萊博雷生可同時實現(xiàn)非快速眼動睡眠（NREM）和REM時長的延長，通過優(yōu)化睡眠結(jié)構(gòu)使其更趨近于生理性睡眠狀態(tài)。
臨床試驗表明，萊博雷生對患者記憶與認(rèn)知功能影響輕微，服用后對日間活動（尤其是駕駛等需要精神集中的行為）無顯著干擾。研究顯示，該藥無身體依賴性，使用者長期（12個月）用藥后停藥，既無戒斷癥狀，也不會出現(xiàn)失眠反彈現(xiàn)象，自上市以來尚未發(fā)現(xiàn)成癮性報告。
目前，萊博雷生已在全球20多個國家及地區(qū)上市，在日本該藥被納入《日本失眠障礙治療專家共識》，成為睡眠起始與維持困難的雙一線推薦藥物，在中國萊博雷生此前已通過“港澳藥械通”政策，于大灣區(qū)部分醫(yī)院先行使用。
衛(wèi)材財報顯示，萊博雷生在2024財年全球銷售額實現(xiàn)538億日元（折合人民幣約26.9億元），成為衛(wèi)材產(chǎn)品收入中除阿爾茨海默病藥物L(fēng)envima外的第二大支柱。隨著其在國內(nèi)上市，依托國內(nèi)龐大的失眠患者市場，萊博雷生有望迎來新的商業(yè)化增長高峰。
注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥智網(wǎng)立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
市場潛力巨大
中國睡眠研究會2025年3月發(fā)布的《2025年中國睡眠健康調(diào)查報告》顯示，我國18歲及以上人群睡眠困擾率達(dá)48.5%，其中女性睡眠困擾率為51.1%，高于男性的45.9%。隨著年齡增長，睡眠困擾率呈現(xiàn)遞增趨勢，65歲及以上人群睡眠困擾率最高，達(dá)73.7%。
弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，在國內(nèi)，2016年至2020年失眠癥成人患病人數(shù)從2.5億增至2.7億，預(yù)計2024年達(dá)3.0億、2030年增至3.3億。同期失眠癥藥物市場規(guī)模從98.4億元增至117.0億元，預(yù)計2025年、2030年分別達(dá)151.2億元、211.9億元。德邦證券指出，2022年我國失眠化藥市場規(guī)模42億元，同比增長18.9%，其中苯二氮卓類藥物銷售額14.8億元（占比最高），市場增長潛力顯著。
圖片來源：開源證券
當(dāng)前國內(nèi)臨床用于失眠治療的藥物主要涵蓋兩類：一類是以地西泮、艾司唑侖、氯硝西泮為代表的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，另一類是唑吡坦、扎來普隆、右佐匹克隆等非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥。
這些藥品在國內(nèi)上市均已超過20年，市場上仿制藥品種豐富。其中，苯二氮卓類藥物因普遍存在耐藥性、依賴性和成癮性等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用正逐步被非苯二氮卓類藥物替代。
受制于國內(nèi)將失眠治療藥物納入國家二類精神藥品的嚴(yán)格管制政策，新藥研發(fā)與上市進(jìn)程長期滯后。自2007年右佐匹克隆獲批以來，國內(nèi)失眠新藥市場經(jīng)歷了長達(dá)16年的空白期，直至2023年12月，京新藥業(yè)的創(chuàng)新藥地達(dá)西尼膠囊獲批上市，用于失眠障礙患者的短期治療，才終結(jié)了這一局面。
地達(dá)西尼膠囊是新型苯二氮?受體激動劑，通過與GABAa受體α1亞型結(jié)合，溫和激活受體并抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)以誘導(dǎo)睡眠。與傳統(tǒng)完全激活劑不同，其作用機(jī)制避免了過度激活受體導(dǎo)致的深度抑制副作用，具有快速入睡、維持整夜睡眠、不影響睡眠結(jié)構(gòu)、不易成癮及老年群體耐受性良好等優(yōu)勢，填補(bǔ)了鎮(zhèn)靜催眠領(lǐng)域的醫(yī)療需求空白。
該藥由羅氏啟動研發(fā)，后授權(quán)Evotec公司全球開發(fā)。2010年京新藥業(yè)與Evotec達(dá)成合作，2023年12月地達(dá)西尼在國內(nèi)獲批上市。
地達(dá)西尼在治療成人原發(fā)性失眠癥上表現(xiàn)良好。對于成人患者，相比于安慰劑，1.5 mg和2.5 mg的地達(dá)西尼分別延長總睡眠時長33.1和45分鐘，減少入睡后的覺醒16.7和25.7分鐘，減少覺醒次數(shù)1.2和2.6次，兩種劑量均顯著改善了患者的睡眠質(zhì)量。此外，地達(dá)西尼治療老年原發(fā)性失眠癥也表現(xiàn)良好，且能顯著降低老年患者日間生理性睡眠傾向。
根據(jù)《中國成人失眠診斷與治療指南》（2023版），當(dāng)下國內(nèi)失眠首選藥物包括雙食欲素受體拮抗劑、非苯二氮?類藥物和新型苯二氮?受體激動劑。
注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥智網(wǎng)立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
新品有望陸續(xù)獲批
苯二氮卓類藥物作為市場主流安眠藥，雖能快速誘導(dǎo)睡眠，但長期使用易引發(fā)藥物依賴性，且常伴隨次日頭暈、乏力等殘留效應(yīng)。尤為值得注意的是，依賴者突然停藥可能出現(xiàn)戒斷綜合征，表現(xiàn)為失眠反跳性加重、肢體麻木，甚至出現(xiàn)精神癥狀如妄想，這極大限制了其臨床長期應(yīng)用。
食欲素是下丘腦分泌的關(guān)鍵神經(jīng)肽，主要通過激活中樞覺醒通路維持清醒狀態(tài)，同時參與攝食、代謝及血壓調(diào)節(jié)等生理過程。針對這一靶點(diǎn)開發(fā)的食欲素受體拮抗劑，可分為三類：OX1R拮抗劑（主要用于焦慮和成癮治療）、選擇性O(shè)X2R拮抗劑及雙重OX1/2R拮抗劑（DORAs）。其中，DORAs通過阻斷食欲素A/B與受體的結(jié)合，精準(zhǔn)抑制失眠患者過度活躍的覺醒信號，從而實現(xiàn)“按需助眠”的作用機(jī)制，避免了傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛抑制。
《中國成人失眠診斷與治療指南（2023版）》明確指出，盡管部分非苯二氮卓類藥物（如唑吡坦、右佐匹克隆）有長期應(yīng)用證據(jù)，但考慮到潛在成癮風(fēng)險，仍建議短期使用（一般不超過4周），長期用藥需定期評估。而DORAs作為新一代失眠治療藥物，具有“無明確藥物依賴性證據(jù)、可長期應(yīng)用、停藥后無顯著反跳性失眠”的獨(dú)特優(yōu)勢。
蘇沃雷生（Suvorexant）由默沙東研發(fā)，于2014年獲FDA批準(zhǔn)用于治療入睡困難及睡眠維持障礙，是全球首個食欲素受體拮抗劑。蘇沃雷生的銷售額在2021年為3.18億美元，但自2020年起呈現(xiàn)下滑趨勢，2022年降至2.58億美元。在國內(nèi)，默沙東已布局相關(guān)專利，其中藥物專利預(yù)計2027年到期，制劑專利則延續(xù)至2033年。
繼蘇沃雷生之后，衛(wèi)材研發(fā)的萊博雷生（Lemborexant）于2019年12月獲FDA批準(zhǔn)，用于成人入睡困難或睡眠維持困難型失眠，目前已在日本、加拿大、澳大利亞等國家上市。在國內(nèi)，萊博雷生目前尚未納入二類精神藥品管理范疇。
瑞士IDORSIA公司研發(fā)的達(dá)利雷生（Daridorexant）于2022年1月獲FDA批準(zhǔn)，同年11月，先聲藥業(yè)與IDORSIA達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，獲得該藥物在中國的臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。2024年7月，先聲藥業(yè)宣布，達(dá)利雷生在中國的上市申請獲得藥監(jiān)局受理，也就是說這款食欲素受體拮抗劑已在中國進(jìn)入上市審評倒計時。依托先聲藥業(yè)在神經(jīng)領(lǐng)域的市場經(jīng)驗（如先必新注射液的銷售基礎(chǔ)），該藥物未來有望在國內(nèi)失眠治療市場占據(jù)一席之地。
三款食欲素拮抗劑有效性對比
圖片來源：德邦證券
在失眠創(chuàng)新藥的研發(fā)管線中，食欲素受體是當(dāng)前的主流靶點(diǎn)，部分藥物已進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段：
揚(yáng)子江藥業(yè)法贊雷生（fazamorexant/YZJ-1139）：作為雙重食欲素受體高效拮抗劑，通過抑制覺醒通路改善睡眠，可顯著加快入睡速度并延長睡眠時間。目前在治療失眠的臨床3期，2期數(shù)據(jù)顯示，該藥能劑量依賴性地將睡眠效率提升至健康水平，且與安慰劑相比無明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，次日殘留效應(yīng)極低，展現(xiàn)出良好的安全性和有效性。
武田制藥TAK-360：口服OX2R激動劑，聚焦2型發(fā)作性睡病和特發(fā)性嗜睡癥治療，通過調(diào)節(jié)食欲素通路改善異常覺醒狀態(tài)，與失眠治療形成差異化布局。
翰森制藥HS10506：新型高親和力選擇性O(shè)X2R拮抗劑，處于1/2期臨床階段。健康受試者研究顯示，單次口服最高60mg劑量時，安全性和耐受性良好，藥代動力學(xué)特征理想，并能產(chǎn)生預(yù)期的嗜睡效應(yīng)。
東陽光藥業(yè)HEC83518：2020年1月獲NMPA臨床試驗許可，用于失眠治療，目前處于臨床1期。
結(jié)語
隨著現(xiàn)代社會節(jié)奏加快與壓力持續(xù)增加，睡眠健康問題日益凸顯，全球失眠癥確診人數(shù)呈逐年上升趨勢。中國失眠癥藥物市場雖起步較晚、初期規(guī)模有限，但憑借較高的行業(yè)集中度，眾多創(chuàng)新藥企正加速布局仿制藥與創(chuàng)新藥的研發(fā)及上市進(jìn)程。
在藥物研發(fā)方向上，食欲素受體拮抗劑已展現(xiàn)出成為“下一個重磅品種”的潛力。這類藥物通過精準(zhǔn)調(diào)控覺醒-睡眠平衡通路發(fā)揮作用，與傳統(tǒng)失眠治療藥物（如苯二氮卓類、非苯二氮卓類）相比，具有顯著差異化優(yōu)勢。
