以恒瑞醫(yī)藥、一品紅為代表的中國藥企正積極布局URAT1抑制劑的臨床研發(fā)，隨著研究進(jìn)程的加速，新一代高效低毒的痛風(fēng)治療藥物有望快速上市，推動痛風(fēng)治療領(lǐng)域的革新。
臨床需求顯著
高尿酸血癥作為嘌呤代謝紊亂所致的代謝異常綜合征，其臨床診斷需滿足成年人非同日兩次血尿酸水平超過420μmol/L（7mg/dl）的標(biāo)準(zhǔn)。痛風(fēng)則屬于晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，作為常見的代謝性風(fēng)濕病，其病理基礎(chǔ)正是高尿酸血癥——因嘌呤代謝異常或尿酸排泄減少引發(fā)血尿酸升高，進(jìn)而導(dǎo)致單鈉尿酸鹽晶體沉積。
當(dāng)前針對慢性高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療，主要圍繞兩大核心機(jī)制展開：抑制尿酸合成與促進(jìn)尿酸排泄。抑制尿酸生成的藥物通過抑制黃嘌呤氧化酶活性發(fā)揮作用，代表藥物包括別嘌醇和非布司他。促尿酸排泄藥物中，苯溴馬隆具有獨特的雙重作用機(jī)制，可同時抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白-1（URAT1）及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9（GLUT9），從而減少尿酸重吸收、增加排泄量，實現(xiàn)血尿酸水平的降低。
然而，現(xiàn)有療法在有效性之外，安全性問題仍需重點關(guān)注。例如，別嘌醇可能引發(fā)皮膚過敏反應(yīng)及肝腎功能損傷。非布司他有美國FDA的黑框警告，國內(nèi)指南建議，合并心腦血管疾病的高齡患者需從小劑量起始用藥，并密切監(jiān)測心血管事件風(fēng)險。苯溴馬隆，因潛在肝毒性未獲FDA批準(zhǔn)，且2003年起退出歐洲市場。
《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》將URAT1抑制劑苯溴馬隆列為高尿酸血癥與痛風(fēng)降尿酸治療的一線首選藥物（1B級推薦）。指南同時指出，臨床使用過程中需定期監(jiān)測肝功能，對于合并慢性肝病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎評估后使用苯溴馬隆。
藥智數(shù)據(jù)顯示，2016年至2024年國內(nèi)苯溴馬隆的銷售額持續(xù)上升，2024年該藥物國內(nèi)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售額達(dá)到4.25億元。
苯溴馬隆國內(nèi)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售額
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)
弗若斯特沙利文研究顯示，2020年全球高尿酸血癥患病人數(shù)約9.3億，痛風(fēng)患者達(dá)2.2億。《2021中國高尿酸及痛風(fēng)趨勢白皮書》指出，我國高尿酸血癥患病率總體水平為13.3%，患病人群規(guī)模約1.77億。這一系列數(shù)據(jù)凸顯出高尿酸血癥及痛風(fēng)在我國乃至全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)峻的疾病負(fù)擔(dān)。
圖片來源：華福證券研究所
新一代URAT1抑制劑
在高尿酸血癥治療藥物的研發(fā)領(lǐng)域，URAT1作為腎臟中尿酸重吸收的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運蛋白，在體內(nèi)尿酸穩(wěn)態(tài)調(diào)控中扮演核心角色。通過抑制URAT1可直接調(diào)節(jié)尿酸排泄過程，相較于其他作用機(jī)制，這種對尿酸排泄的靶向干預(yù)被視為更具精準(zhǔn)性和臨床潛力的治療路徑，因而吸引眾多藥企布局研發(fā)。
衛(wèi)材研發(fā)的多替諾雷（Dotinurad）是全球首個新一代URAT1特異性抑制劑，也是目前中國唯一獲批上市的URAT1抑制劑。該藥物通過選擇性抑制腎近端小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白URAT1，阻斷尿酸鹽重吸收，從而有效降低血尿酸水平，且不影響尿酸排泄因子ABCG2和OAT1/3的功能，降尿酸效率更具優(yōu)勢；同時，因不抑制腸道中ABCG2，不影響腸道尿酸排泄，可減少腎臟負(fù)擔(dān)；此外，該藥不增加尿毒癥毒素蓄積，可能有助于降低慢性腎病（CKD）和心血管疾病（CVD）風(fēng)險。
在全球獲批進(jìn)程中，多替諾雷于2020年1月在日本率先獲批，于2024年12月在中國批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為痛風(fēng)和高尿酸血癥。市場表現(xiàn)方面，多替諾雷2022年銷售額達(dá)22億日元，2023年同比增長至33億日元。
在中國開展的3期研究顯示，4mg多替諾雷治療24周時，血尿酸≤6mg/dl（360μmol/L）的患者比例為73.6%，顯著高于40mg非布司他組的38.1%。
在日本進(jìn)行的3期研究中，使用多替諾雷58周對肝腎功能無明顯影響，且4mg劑量下尿酸達(dá)標(biāo)率達(dá)100%；在輕中度腎功能不全患者中無需調(diào)整劑量，多項臨床研究均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)，展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。
阿斯利康研發(fā)的全球首個新型選擇性URAT1抑制劑雷西納德，于2015年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。但由于其藥效活性有限，臨床需與別嘌醇聯(lián)合使用以增強(qiáng)降酸效果。安全性方面，該藥物因存在急性腎衰竭風(fēng)險被FDA發(fā)布黑框警示，并于2019年在美國市場退市。
衛(wèi)材研發(fā)的多替諾雷則展現(xiàn)出不同的安全性特征，其治療過程中不良事件多為輕度，且藥物對URAT1具有高度選擇性，對其他尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白的抑制影響較小。
恒瑞領(lǐng)跑
在全球痛風(fēng)治療藥物研發(fā)領(lǐng)域，URAT1靶點的研發(fā)熱度持續(xù)領(lǐng)跑。目前，多款新型URAT1抑制劑已進(jìn)入臨床開發(fā)中后期，這類藥物有望突破現(xiàn)有療法的局限，為痛風(fēng)治療帶來更安全高效的解決方案。
恒瑞醫(yī)藥的Ruzinurad（SHR4640）是在研管線里臨床進(jìn)度最快的URAT1抑制劑，2025年1月，該候選藥物治療原發(fā)性痛風(fēng)伴高尿酸血癥的上市申請獲得國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）受理，若順利獲批，SHR4640將成為首個國產(chǎn)高選擇性URAT1靶向藥物。
其臨床3期數(shù)據(jù)顯示，與一線藥物別嘌醇相比，該藥物在主要終點指標(biāo)上實現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)與臨床意義的雙重優(yōu)效性改善，且安全性、耐受性表現(xiàn)優(yōu)異，為痛風(fēng)治療提供潛在選擇。
AR882是一品紅和Arthrosi合作研發(fā)的一款URAT1抑制劑，在美國進(jìn)入3期臨床研究。該候選藥物通過獨特分子設(shè)計實現(xiàn)代謝優(yōu)化：在苯溴馬隆結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入4個氘原子及1個羥基基團(tuán)，改變代謝路徑以降低肝毒性風(fēng)險，同時通過長效結(jié)合尿酸轉(zhuǎn)運蛋白實現(xiàn)24小時持續(xù)抑酸。
全球多中心2b試驗顯示，75mg劑量組82%患者血尿酸水平降至5mg/dL以下。與現(xiàn)有治療方案相比，AR882在痛風(fēng)患者中展現(xiàn)出更顯著的療效與更高的安全性。該藥物不僅能有效降低血尿酸水平，還可顯著減少痛風(fēng)石形成、減輕尿酸結(jié)晶沉積負(fù)擔(dān)，并降低痛風(fēng)急性發(fā)作頻率。
另一項對比非布司他（非布司他是《中國高尿酸血癥和痛風(fēng)診療指南（2019）》推薦的痛風(fēng)患者降尿酸一線用藥）的2/3期試驗表明，AR882在治療6周時就體現(xiàn)出了卓越的有效性，75mg AR882相對非布司他已體現(xiàn)出了優(yōu)效（p<0.001）。同時AR882表現(xiàn)出良好的耐受性，無任何重度不良反應(yīng)發(fā)生，安全性優(yōu)勢顯著。
瓔黎藥業(yè)的YL-90148在中國與美國同步開展3期臨床，1期數(shù)據(jù)顯示其具備良好的藥代動力學(xué)特性，可顯著提升尿酸腎臟清除率，降低血清尿酸水平，且安全性特征優(yōu)異，為后續(xù)開發(fā)奠定基礎(chǔ)。
信諾維的XNW3009片作為新型小分子URAT1抑制劑，URAT1抑制活性（IC50值）較苯溴馬隆提升40倍以上，同時兼具黃嘌呤氧化酶抑制潛力，形成“減少生成+加速排泄”雙效降尿酸機(jī)制，相較傳統(tǒng)單機(jī)制藥物（如非布司他、苯溴馬隆）具有顯著優(yōu)勢，目前處于3期臨床階段。
新元素醫(yī)藥的ABP-671目前正分別在中國和境外開展關(guān)于痛風(fēng)的2b/3期臨床試驗。兩項2期試驗顯示：2mg劑量每日一次的藥效等效或優(yōu)于苯溴馬隆、非布司他最高劑量（80mg），6mg及8mg劑量組100%患者sUA<6mg/dL。安全性方面，不良事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)，均為輕度且無嚴(yán)重事件。2024年12月，康哲藥業(yè)與新元素達(dá)成協(xié)議，獲得其在中國大陸及港澳地區(qū)的獨家商業(yè)化權(quán)利，加速產(chǎn)品落地進(jìn)程。
D-0120是益方生物自主研發(fā)的URAT1抑制劑，適應(yīng)癥為高尿酸血癥及痛風(fēng)。目前，該藥物在中國已完成2a期臨床試驗，數(shù)據(jù)顯示，患者血尿酸降低達(dá)標(biāo)率高達(dá)80%，凸顯了D-0120優(yōu)異的降尿酸能力與臨床應(yīng)用潛力。
圖片來源：民生證券
結(jié)語
我國高尿酸血癥患病率達(dá)13.3%，2021年患病人群約1.77億，疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)峻。傳統(tǒng)痛風(fēng)治療藥物存在耐受性不足、肝腎毒性等痛點，而URAT1抑制劑作為新一代療法，降尿酸有效性突出且安全性更優(yōu)，該類藥物有望為患者帶來更理想的治療選擇。
