近日，復星醫藥和梯瓦達成戰略合作，復星醫藥獲得后者PD-1/IL-2療法TEV-56278在中國（包括港澳臺地區）以及特定東南亞國家的獨家開發、生產和商業化許可，梯瓦則保留TEV-56278在全球其他地區的開發、生產與商業化權利。此次合作，雙方將共享臨床開發數據，加速這一創新療法的研發進展。
高效低毒
TEV-56278是一款處于研發階段的創新腫瘤免疫治療藥物，其核心技術源于梯瓦自主研發的ATTENUKINE技術平臺。這一技術通過全新作用機制，有望實現高效低毒的治療效果。
傳統高劑量IL-2療法雖對部分晚期腎癌和黑色素瘤有效，但其嚴重的血管滲漏綜合征、低血壓等毒性反應限制了臨床應用。
TEV-56278是一種抗PD-1抗體-細胞因子融合蛋白，通過ATTENUKINE技術平臺，選擇性地將減毒的白細胞介素-2(IL-2)遞送至腫瘤微環境內表達PD-1的T細胞，在增強T細胞抗腫瘤活性的同時，同時最大限度地降低毒性。
目前，TEV-56278正處于1期臨床試驗階段，開發適應癥涵蓋黑色素瘤等多種癌癥類型。
抗腫瘤新戰場
PD-1單抗是腫瘤免疫治療的里程碑藥物，已深刻改寫癌癥的治療格局，但隨著臨床應用的推進，其局限性也逐漸顯現，例如耐藥性、冷腫瘤響應不足等問題。
IL-2是調控免疫細胞殺傷作用的重要細胞因子，主要由抗原活化的CD4+T細胞分泌產生。IL-2可以促進T細胞和NK細胞的激活和增殖，誘導淋巴因子激活的殺傷細胞的產生，并誘導CTL、LAK等多種殺傷細胞的分化和效應功能，是腫瘤治療領域的潛在靶點。
然而，IL-2作為藥物分子時有明顯的缺點。例如，高劑量IL-2藥物雖對腎癌、黑色素瘤有效，但是也能引發血管滲漏綜合征、低血壓等嚴重毒性，臨床應用受到極大限制。
PD-1/IL-2藥物是一類創新的雙功能分子，一方面阻斷PD-1免疫檢查點通路，解除腫瘤微環境的免疫抑制，另一方面通過IL-2的局部釋放，增強腫瘤浸潤性T細胞的增殖與活化，減少全身免疫激活毒性，實現精準增強抗腫瘤免疫。
據不完全統計，全球范圍內目前進入臨床階段的PD-1/IL-2療法有9款，以融合蛋白為主，至今尚無上市產品。其中信達生物的IBI363與再生元的REGN10597臨床進度靠前。
IBI363是由信達生物自主研發的全球首創PD-1/IL-2α-bias雙特異性融合蛋白，同時具有阻斷PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路兩項功能。IBI363的IL-2臂經過設計改造，保留了其對IL-2Rα的親和力，但削弱了對IL-2Rβ和IL-2Rγ的結合能力，以此降低毒性；而PD-1結合臂可以同時實現對PD-1的阻斷和IL-2的選擇性遞送。由于新激活的腫瘤特異性T細胞同時表達PD-和IL-2α，這一差異性策略可以更精確和有效地實現對該T細胞亞群的靶向和激活。
在今年的ASCO年會上，IBI363在非小細胞肺癌、結直腸癌、黑色素瘤三項免疫耐藥及冷腫瘤中，報道了令人鼓舞的1/2期臨床數據，數據十分驚艷，顯示了其在耐藥及冷腫瘤中的顯著療效。
免疫耐藥的鱗狀非小細胞肺癌：3 mg/kg劑量組中客觀緩解率（ORR）達36.7%，疾病控制率（DCR）90.0%，中位無進展生存期（PFS）9.3個月；
免疫耐藥的野生型肺腺癌：3 mg/kg劑量組中ORR為24.0%，DCR 76.0%，中位PFS 5.6個月；
單藥治療晚期結直腸癌：中位總生存期（OS）數據優異，達到16.1個月，相較標準治療的過往研究數據（6.4-9.3個月）有顯著延長。亞組分析顯示，無論是否有肝轉移，患者均顯示出優異的OS，提示顯著臨床獲益；
聯合貝伐珠單抗治療晚期結直腸癌：cORR為15.1%，DCR為61.6%，PFS達4.7個月。
再生元開發的REGN10597是一款PD-1靶向的受體遮蔽IL-2的免疫細胞因子，該藥物以PD-1單抗（IgG4亞型，鉸鏈區固定）為載體，通過Fc段C端連接兩個野生型IL-2分子，關鍵創新為引入IL-2受體α亞基（IL-2Rα）的配體結合結構域作為掩蔽域，覆蓋IL-2的活性位點，減少其與非目標細胞（如外周Treg細胞或正常組織）的結合，從而降低全身毒性。
臨床前研究顯示，REGN10597作為單一藥物以及與PD-1或PD-L1阻斷抗體組合均顯示出強大的抗腫瘤功效。目前處于黑色素瘤的臨床1/2期研究階段。
恒瑞醫藥的SHR-5495、科弈藥業的KY-0118等國產PD-1/IL-2藥物處于臨床1期。
緊跟前沿
近年來，復星醫藥通過自主研發+全球合作策略，先后布局了CAR-T細胞療法、mRNA技術等前沿領域，此次引進TEV-56278，是其在抗體融合蛋白領域的重要布局。
全球第二款靶向CD19的CAR-T產品Yescarta于2017年10月獲美國FDA批準上市。后來，復星凱瑞引進美國Kite（吉利德旗下）的Yescarta技術，進行本土化生產，2021年阿基侖賽注射液獲NMPA批準用于治療復發/難治性大B細胞淋巴瘤，成為中國首個獲批的CAR-T療法。
FKC889是復星凱特從Kite引進的另一款CAR-T細胞治療藥物，也是復星凱特在血液腫瘤領域的第二款CAR-T細胞治療藥物。目前，FKC889針對復發或難治性成人前體B細胞急性淋巴細胞白血病和復發或難治性套細胞淋巴瘤的適應癥已在中國進入橋接臨床試驗階段。2020年7月和12月，Brexucabtagene autoleucel（FKC889）分別獲得美國FDA和歐洲藥監局上市批準，成為首個用于治療R/R MCL成人患者的CAR-T療法。
為鞏固在細胞治療領域的領先地位并深化合作，復星醫藥于2024年9月13日宣布，擬以現金2700萬美元（約合2億元人民幣）受讓Kite Pharma持有的復星凱特50%股權。交易完成后，復星醫藥將全資控股復星凱特（持股100%），為推進更多適應癥開發奠定基礎。
在抗體藥物領域，復星醫藥已形成覆蓋單抗、雙抗及抗體偶聯藥物（ADC）的梯次化管線：
斯魯利單抗是全球首個獲批用于一線治療小細胞肺癌的PD-1抑制劑，其獨特之處在于與PD-1的親和力更強、解離速度更慢，能更強勁、持久地激活T細胞。
基于在肺癌、食管癌、腸癌等領域的優異臨床數據，斯魯利單抗已獲《CSCO非小細胞肺癌診療指南》《CSCO食管癌診療指南》《CSCO結直腸癌診療指南》及《CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》等多部權威指南推薦。
HLX22是一款靶向HER2的創新型單克隆抗體，已于2025年獲得美國FDA和歐盟委員會授予的孤兒藥資格認定，用于胃癌的治療。
HLX22結合HER2胞外亞結構域IV的表位與曲妥珠單抗不同，可與之同時結合HER2，顯著促進HER2二聚體（同源及HER2/EGFR異源二聚體）的內吞與降解，將HER2內吞效率提高40%～80%，從而產生更強的受體阻斷效果。2期臨床研究結果顯示，在曲妥珠單抗聯合化療基礎上加用HLX22，可提高HER2陽性胃/胃食管結合部癌患者一線治療的生存期和抗腫瘤反應，且安全性可控，有望重塑晚期胃癌的一線治療標準。
HLX43是一款靶向PD-L1的新型ADC候選藥物，由全人源IgG1抗PD-L1抗體與創新連接子-拓撲異構酶抑制劑（Topo I）荷載偶聯而成，藥物抗體比約為8。HLX43兼具精準殺傷與免疫激活雙重機制：其毒素經靶點介導內吞進入腫瘤細胞或通過腫瘤微環境中的旁觀者效應釋放，阻斷DNA復制誘導凋亡；同時，其PD-L1靶向抗體可激活免疫調節，發揮協同抗腫瘤效應。
HLX43的1期臨床數據顯示，在2.0mg/kg每三周一次給藥劑量下，晚期非小細胞肺癌患者經研究者評估的ORR為38.1%，即使在四線及以上治療的難治性NSCLC患者中，ORR仍達38.5%。
目前HLX43已進入2期臨床，廣泛探索其在非小細胞肺癌、胸腺鱗癌、肝細胞癌、食管鱗癌、頭頸鱗癌、宮頸癌、鼻咽癌等實體瘤中的單藥療效。此外，評估HLX43聯用斯魯利單抗（ADC+IO組合）治療實體瘤療效與安全性的1b/2期臨床試驗也正在進行中。
結語
TEV-56278獨特的靶向遞送機制已展現出高效低毒的治療潛力，另外憑借復星醫藥在大中華區及東南亞市場的資源整合能力，將為該藥物的臨床開發路徑與商業化網絡搭建提供堅實支撐。期待這款藥物臨床推進順利，成為復星醫藥在腫瘤免疫領域的又一款重要產品。
