對于創新藥研發而言，患者基數與臨床需求強度是決定市場潛力的核心要素——這一點在腫瘤領域尤為凸顯。當全球藥企爭相布局肺癌、乳腺癌等“大癌種”時，濾泡性淋巴瘤這一看似“小眾”的賽道，卻隱藏著不容忽視的戰略價值：
就發病率而言，全球統計顯示，每10萬人中約有2-3例濾泡性淋巴瘤新發患者，且中老年群體高發。據估計，全球每年診斷出的FL病例約為122,000例。在中國，FL的發病率約占所有淋巴瘤的8%~23%，且中老年高發群體持續擴大；患者平均生存期長達十年以上，但終身面臨復發-治療循環，對高效低毒療法支付潛力大。
從治療藥物的研發現狀來看，濾泡性淋巴瘤新藥管線數量多但靶點集中于CD20，復發傾向、組織學轉化風險等難題仍待解決，而目前姍姍來遲的雙抗和CRBN調節劑、EZH2抑制劑等新技術、新靶點藥物或將為FL治療開辟破局之路。
濾泡性淋巴瘤的“惰性”與復發隱患
濾泡性淋巴瘤(Follicular Lymphoma, FL)是一種起源于B淋巴細胞的惡性腫瘤，是臨床最常見的惰性非霍奇金淋巴瘤之一。FL是一種“惰性淋巴瘤”，其主要特點表現為：進展緩慢、復發傾向、組織學轉化風險。
進展緩慢：腫瘤生長緩慢，患者可能多年無癥狀，病程可超過數十年，其生存率較高，數據顯示18-49歲的患者10年生存率達到90%，而50-59歲的患者達到80%，即使是合并其他疾病的70歲以上老年患者，也能達到64%。
復發傾向：FL對化療反應較好，但目前仍無法完全治愈，大部分FL患者在達到疾病緩解后仍會出現復發，并且隨著每次復發，緩解率、緩解持續時間和總生存期會逐漸縮短。此外，20%-25%的FL患者可能在治療開始后2年內復發或進展（POD24），這部分患者的預后較差，低于預期水平。
組織學轉化風險：FL疾病發展過程中，每年約有2%-3%的患者會轉化為更具侵襲性的彌漫大B細胞淋巴瘤或高級別B細胞淋巴瘤。
同時，FL的生長具有隱蔽性，從早期階段到出現明顯癥狀，平均需要2至3年的時間。其主要癥狀為皮下淋巴結腫大，用手觸摸淋巴結區域會發現淋巴結異常腫大，甚至疼痛，以及不明原因的低燒、盜汗。但由于淋巴組織遍布全身，有些患者可能是消化道、腹腔內的淋巴結先受累，但體表淋巴結無異樣，因此通常情況下，約85%的FL患者初診時即為疾病晚期。
表 濾泡性淋巴瘤的疾病分期
數據來源：公開信息，藥智咨詢整理
目前，FL的治療原則是根據分期進行分層治療，其中I~II期FL治療通常推薦放療為主積極治療；Ⅲ~Ⅳ期FL目前仍被認為不可治愈，雖然可達到緩解，但常見頻繁復發，且無論采用積極治療還是保守治療，FL都會發生向DLBCL等侵襲性更強淋巴瘤的組織學轉化(HT)，轉化率約為每年2%。化后的患者預后較差，中位生存時間約為10-18個月[1]。
FL患者治療有效后，通常在十年左右可能會復發或進展。對于復發/難治性FL，總治療原則是延長PFS時間，盡可能降低治療相關不良反應，改善生活質量。治療優先考慮選擇作用機制不同的藥物和治療方法，如CAR-T細胞治療或自體造血干細胞移植等。
圖 濾泡性淋巴瘤患者治療流程圖[2]
來源：中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南
就目前而言，抗CD20嵌合單克隆抗體利妥昔單抗是目前FL患者除化療之外的重要治療選擇之一。據美國國家淋巴瘤防治數據庫的資料，15-20%的FL患者采用單藥利妥昔單抗作為起始治療方案。一項針對進展期、無癥狀FL患者的利妥昔單抗對比觀察等待的15年隨訪研究顯示，早期利妥昔單抗單藥治療顯著延長了進展期、無癥狀、低腫瘤負荷FL患者的TTNT，且未對總生存率或高級別轉化率產生負面影響[3]。
復發與副作用困局：
濾泡性淋巴瘤現有療法的挑戰
過去幾十年，FL的治療主要依賴化療、放療和靶向藥物聯合療法。盡管這些方法能暫時緩解癥狀，但存在顯著局限性，特別是對于復發/難治性FL患者，現有的治療方案往往效果不佳：
易耐藥與復發：進展期FL（Ⅲ/Ⅳ期）具有不可治愈的特點，約20%的患者在初始免疫化療后24個月內出現疾病進展，隨著復發線數的增加，FL患者的生存顯著下降，其5年總生存率僅50%。
毒副作用大：一線化療方案利妥昔單抗加免疫化療（R-chemo）有相當大的副作用，尤其是血液學毒性和非血液學免疫抑制、胃腸道和心臟事件。
CAR-T療法的局限：雖然CAR-T細胞療法對部分患者有效，但成本高昂，且可能引發嚴重細胞因子風暴。
因此，臨床上迫切需要化療之外，能針對復發/難治性FL與治療副作用等痛點的治療手段。
全球FL新藥研發格局與技術賽道
據藥智數據顯示，目前全球在研FL藥物管線（包括上市藥品）共計65款，其中有30款藥獲批上市，適應癥方面除FL外，常包括大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤等其他類型淋巴瘤；之后則共有7款新藥處于注冊申請階段，有7款新藥進入了臨床Ⅲ期，13款新藥處于臨床Ⅱ期，8款新藥處于臨床I期。
圖 全球濾泡性淋巴瘤上市和在研管線臨床階段分布
來源：藥智數據，藥智咨詢整理
而就技術賽道而言，65條新藥管線中，化藥的整體占比最高，共有12款新藥上市，21款在研；其次是是抗體和細胞治療這兩個目前熱門的技術方向，分別有13款和4款新藥上市，各有5款新藥在研；而備受矚目的ADC方向雖暫無藥物上市，但卻有3條新藥管線在研。
CD20+CD3組合升級與CRBN、EZH2靶點興起
就靶點方向而言，目前FL治療領域已有很多相對成熟的治療靶點，比如CD20、CD19等，同時這類成熟靶點也是目前活躍在研管線中管線數量最多的存在。
數據顯示，65款活躍新藥管線中，CD20靶點相關管線最多，共有15款活躍在研新藥涉及；其次是CD19、PI3Kdelta、CD3等靶點方向，分別涉及11款、10款與6款新藥；EZH2、BTK、CRBN等靶點也同樣有不少管線涉及。
圖 全球濾泡性淋巴瘤上市和在研管線靶點排名
來源：藥智數據，藥智咨詢整理
目前，FL新藥在研圍繞靶點共有兩個優化方向，一者是通過對已驗證療效靶點進行藥物改良優化組合策略；二者則是通過挖掘新的靶點。
在成熟靶點優化上，由于超過95％的B細胞淋巴瘤都有CD20高表達的特征，CD20單抗是目前FL治療的一線藥物，因此優化已有靶點的管線多以CD20為基礎多樣化組合來推進創新療法進展，例如CD20+CD3。
CD20+CD3：CD3是一種多聚體蛋白，參與TCR-CD3復合體的裝配、穩定及信號轉導。CD20/CD3雙特異性抗體的一端發揮靶向的功能定位腫瘤細胞表面的CD20，另一端則連接T細胞表面的CD3，將T細胞募集至腫瘤細胞周圍并激活T細胞對腫瘤細胞的殺傷功能。
目前全球已有3款CD20/CD3雙抗獲批上市，其中莫妥珠單抗已于2024年在國內上市，艾可瑞妥單抗已在國內提交上市申請。莫妥珠單抗和艾可瑞妥單抗在三線治療中顯示出顯著的療效和耐受性，未來可能會在未治療的FL患者中進行研究，可能前移至一線使用，并與EZH2抑制劑等聯用。
表 全球上市和在研CRBN靶點FL藥物
來源：藥智數據，藥智咨詢整理
在新靶點挖掘上，目前針對某些特殊靶點突變類型，結直腸癌領域也迎來不少潛力靶點的在研，比如在mCRC患者中有12%的BRAF突變、有5%～7%比例的HER-2突變、超50%比例的KRAS突變。
CRBN：CRBN調節劑是近年來FL治療領域的新突破。在FL細胞中，CRBN調節劑能夠干擾腫瘤細胞的正常代謝和增殖過程，促使腫瘤細胞走向凋亡。多項臨床試驗表明，使用Cereblon調節劑治療復發或難治FL患者，部分患者的病情得到了有效控制。
表 全球上市和在研CRBN靶點FL藥物
來源：藥智數據，藥智咨詢整理
戈可度胺（Golcadomide）是由新基公司研發的一種新型分子膠CRBN E3連接酶調節劑，通過誘導CRBN與其新底物之間的相互作用，募集靶致病蛋白和E3泛素連接酶，從而發揮抗腫瘤作用。目前，戈可度胺正在開展針對多種類型B細胞淋巴瘤的III期臨床研究，此前Ⅰ/Ⅱ期結果顯示針對B細胞淋巴瘤的ORR達到91.1%。
EZH2：EZH2是一種組蛋白甲基轉移酶，對生發中心形成至關重要，EZH2失調會加速細胞增殖、延長細胞存活，并可能促進腫瘤轉移。FL患者中約有20%存在EZH2突變而促進淋巴瘤增殖和免疫逃避。
表 全球上市和在研EZH2靶點FL藥物
來源：藥智數據，藥智咨詢整理
他澤司他（Tazemetostat）是突變型和野生型EZH2的口服抑制劑，是首個作用于EZH2通路的表觀遺傳藥物，已在美國獲批治療復發/難治性FL。2023年的《CSCO淋巴瘤診療指南》首次將EZH2抑制劑納入指南，作為復發/難治性FL的二線推薦用藥。
2025年的一項國內的Ⅱ期橋接研究結果顯示，中國復發/難治性FL患者對他澤司他的ORR、PFS及DOR反應良好，嚴重不良事件發生率較低。2025年3月，他澤司他正式獲中國國家藥監局批準上市，用于治療EZH2突變陽性且既往接受過至少兩種系統性治療的復發/難治性FL成人患者。
結語
盡管因生存率較高而被看作“幸運的癌癥”，在一線治療中進一步提高療效而不增加毒性和復發/難治性FL的治療仍然是FL領域亟待滿足的臨床需求。
以CD20/CD3雙抗（莫妥珠單抗、艾可瑞妥單抗）為代表的T細胞銜接技術，通過激活內源性免疫殺傷，突破化療與單抗療效瓶頸；分子膠CRBN調節劑戈可度胺以91.1%的ORR展現深度緩解潛力，為多線復發患者帶來新希望。
成熟靶點優化與新興靶點突破進程中，CRBN調節劑、EZH2抑制劑等創新療法或將成為破局核心驅動力。盡管仍存在FL早期進展和轉化的管理等問題仍待探索，但后線前移、多靶點聯合增效的趨勢，勢必將為FL患者帶了更多治療選擇。
